近年來，發(fā)現(xiàn)越來越多的制藥企業(yè)在凍干產(chǎn)品申報過程中陸續(xù)收到FDA或GMP的質疑和挑戰(zhàn)。
為了方便大家更清楚監(jiān)管部門的要求，從而加快審查和批準流程，本文將為大家詳細解讀發(fā)表在“The AAPS Journal”的關于美國FDA申報的監(jiān)管報告“A Regulatory Perspective on Manufacturing Processes Pertaining to Lyophilized Injectable Products”。
摘要
凍干，也稱為凍干，是一種脫水過程，旨在延長可注射藥品的貨架壽命。在這里，我們提供了針對凍干注射劑產(chǎn)品制造過程的監(jiān)管考慮。具體而言，我們提供了對每個單元操作的一般討論，包括配制、過濾、灌裝和凍干，從監(jiān)管角度看以幫助制藥行業(yè)建立可靠的制造過程。
另外，我們提供了一份從263份新藥申請（NDAs）和簡化新藥申請（(ANDAs）中挑選出的凍干注射劑產(chǎn)品制造相關缺陷清單。我們希望本報告中提供的信息能幫助申請者避免在監(jiān)管提交中出現(xiàn)一些常見的制造相關缺陷，從而讓高質量的凍干制藥品迅速面向公眾。
導言
從制藥制造商的角度看，每種藥物產(chǎn)品都被認為是特別的，需要完全不同的工藝參數(shù)來建立并保持其在擬定貨架壽命中的質量。凍干注射劑產(chǎn)品，在2015年占所有新注射劑藥品的一半，也不例外。根據(jù)國際和諧會議（ICH）Q8(R2)的規(guī)定，制藥開發(fā)的目標是設計一個質量穩(wěn)定的產(chǎn)品和其制造過程，以持續(xù)地提供產(chǎn)品預期的性能。然而，盡管ICH Q8(R2)中建議的指導，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）藥品制造評估辦公室（OPMA）發(fā)出的與制造相關的缺陷，在凍干注射劑產(chǎn)品申請中卻常常被觀察到。
在本文中，我們討論了在供OPMA評估的監(jiān)管提交中識別出的常見制造相關的缺陷。本研究的目的不在于提供一個逐一討論申請者可以進行的潛在研究，以使所建立的凍干產(chǎn)品具有所期望的質量，而是通知申請者關于在凍干注射劑產(chǎn)品制造過程中使用的每個單元操作中發(fā)現(xiàn)的常見缺陷。開發(fā)研究的設計應基于申請者內部的風險評估策略以及與類似產(chǎn)品的任何先前經(jīng)驗。然而，為了避免FDA發(fā)出大量缺陷的負擔，申請者應清楚地提供關于產(chǎn)品是如何開發(fā)的、以及如何利用開發(fā)數(shù)據(jù)和風險評估來減輕與商業(yè)生產(chǎn)過程相關的任何風險的細節(jié)。
方法
對于2015年至2019年收到的263份凍干注射劑產(chǎn)品的監(jiān)管申請，我們在FDA的內部數(shù)據(jù)庫中進行了搜索，以查找與制造相關的缺陷。
本研究調查了原始申請以及后續(xù)修訂內容。根據(jù)生產(chǎn)凍干注射劑產(chǎn)品所需的常用單元操作，根據(jù)OPMA發(fā)布的缺陷，將其分類為四個類別：混合、過濾、灌裝和凍干。每個類別中的缺陷提取為在具有尚未解決的制造相關缺陷的提交中觀察到的缺陷總數(shù)的百分比。
結果與討論
如圖1a所示，從2015年至2019年收到的監(jiān)管提交中，超過90%為ANDA，而不到10%為根據(jù)聯(lián)邦《食品、藥品和化妝品法案》第505(b)(1)或505(b)(2)節(jié)提交的NDA。發(fā)現(xiàn)在此研究中調查的263個監(jiān)管提交中，218個（即199個ANDA和19個NDA）中存在與制造相關的缺陷。如圖1b所示，在這218個提交中觀察到的最常見的制造相關缺陷涉及到凍干（56.4%），其次是灌裝（40.4%），混合（33.0%）和過濾（17.4%）。需要注意的是，這些百分比的總和超過100%，因為一些缺陷涵蓋了多個單元操作。
圖1：展示的在本研究中調查的263個監(jiān)管提交中包括原始申請和修訂申請。對相應監(jiān)管提交觀察到的與制造相關的缺陷（即263次提交約占83％，包括199個ANDA和19個NDA）均被歸類為凍干注射劑產(chǎn)品所需的單元操作。提交中多個單元操作觀察到的缺陷所占百分比總和超過100。
鑒于篇幅原因，如下將重點討論凍干單元操作及其相關關注點。
冷凍干燥
導致凍干注射制劑批準延誤的主要原因之一是歸因于凍干周期的開發(fā)不足。預計開發(fā)研究應包括對藥物產(chǎn)品配方的全面表征，以確定關鍵的配方溫度（即結晶系統(tǒng)的共晶溫度，最大凍濃度溶質的玻璃化轉變溫度或非晶系統(tǒng)的塌陷溫度），而建議的凍干周期應設計應對這些溫度。
申請人常用的確定關鍵配方溫度的方法包括差示掃描量熱法（DSC）、阻抗分析（如：Lyotherm）和凍干顯微鏡（如：Lyostat) 檢查。在對藥物產(chǎn)品配方進行熱分析時，申請人應確定是否進行冷凍后退火，以減輕與潛在的瓶子斷裂風險相關的問題，這可能是由于溶質或配方中的水結晶不完全而導致的。未能提供必要的數(shù)據(jù)以對建議的凍干過程的藥物產(chǎn)品配方進行全面表征將導致發(fā)現(xiàn)缺陷。
對藥物產(chǎn)品配方的熱分析經(jīng)常揭示，申請人錯誤解釋了DSC研究的結果（例如，將冰熔化作為玻璃化轉變溫度）。確定了關鍵的配方溫度后，申請人被期望建立冷凍和初級干燥期間使用的關鍵工藝參數(shù)。雖然冷凍及對應的冰核形成事件對后續(xù)的干燥過程有重要影響，但與凍干周期的冷凍步驟相關的缺陷較少見。然而，申請人理解設備性能的限制對于實現(xiàn)任何用于注冊批次或擬用于商業(yè)生產(chǎn)的凍干設備的相似冷凍速率至關重要。
值得注意的是，最常見的凍干相關缺陷之一是缺乏對初級和次級干燥終點的理由。鑒于過早進行次級干燥可能導致餅塌陷或融化，申請人應在確定初級干燥終點方面表現(xiàn)出良好的理解。然而，值得注意的是，申請人努力監(jiān)測產(chǎn)品溫度或凍干進展在商業(yè)生產(chǎn)規(guī)?；媱澲胁⒉怀Ｒ?。商業(yè)生產(chǎn)過程驗證期間應采用統(tǒng)計上可靠的取樣計劃，因為這是減輕與位置相關的瓶子異質性風險的必要條件之一。瓶子之間的差異可能是由于與瓶子的傳熱系數(shù)和餅升華阻力相關的升華速率的差異引起的。因此，取樣計劃應對凍干室內不同位置的瓶子進行評估，并包括邊緣瓶和中心瓶。取樣計劃至少應包括外觀、含水量和復溶時間的測試，因為這些藥物產(chǎn)品質量屬性經(jīng)常與不良的凍干事件（如餅塌陷）相關聯(lián)。當不計劃進行商業(yè)生產(chǎn)規(guī)?；瘯r，應從注冊批次提供批次一致性研究的結果。
重要提示
從實驗室規(guī)模凍干設備開發(fā)的凍干循環(huán)可能不適用于規(guī)模化生產(chǎn)凍干設備。在充分了解設備能力的基礎上，申請人應確定所有關鍵的與規(guī)模相關的操作參數(shù)（例如不同階段的凍干溫度、升降速率、持續(xù)時間和壓力等），并提供基于科學數(shù)據(jù)的規(guī)模化策略，以確保產(chǎn)品在實驗室規(guī)模和生產(chǎn)規(guī)模凍干設備之間具有相同的熱歷史。此外，在從實驗室規(guī)模凍干設備轉向生產(chǎn)規(guī)模凍干設備的過程中，不應忽視熱傳遞特性（例如瓶子的傳熱系數(shù)和/或局部腔室壓力的空間變化）以及凍結速率（例如對餅升華阻力的影響）之間的差異。此外，申請人應了解擬提議的凍干機的裝載能力（全裝載與部分裝載）。例如，在規(guī)?；^程中，鑒于凍干機的裝載條件是一個重要的工藝變量，應在商業(yè)生產(chǎn)中減少潛在過載風險。表1中列出了與凍干相關的常見缺陷。
表 1. 常見引用的與凍干相關缺陷示例
我們注意到用于制備展示批次的凍干循環(huán)配方將在無論批次大小如何都將用于商業(yè)生產(chǎn)。針對您的凍干放大計劃，請解決以下問題：
1
凍干的關鍵工藝參數(shù)（如層板溫度、升溫速率和腔室壓力）應調整以在批量生產(chǎn)中隨著批次大小增加獲得相同的產(chǎn)品質量。提供適用于商業(yè)生產(chǎn)的已建立凍干循環(huán)的科學依據(jù)。
2
對于提議使用的凍干機，提供每個托盤的瓶數(shù)、每個層板的托盤數(shù)和每個腔室的總層數(shù)量的詳細信息，以備放大使用。
3
證明是否已經(jīng)采取足夠的控制措施來確定放大期間初步干燥的終點。
4
鑒于在凍干過程開發(fā)和放大中，凍干機負載條件是一個重要的過程變量，請解釋在商業(yè)生產(chǎn)中如何根據(jù)您提出的凍干機負載條件減輕潛在凍干機超載（即堵塞流、冷凝器超載）的風險。
5
提供用于擬定商業(yè)批次的詳細取樣計劃，以充分捕捉不同位置的每個層板上瓶子的變異性或均勻性，與藥品關鍵質量特性相關。此外，根據(jù)提議的取樣計劃調整主批記錄。
請?zhí)峁┯嘘P擬議藥物產(chǎn)品設計的凍干過程開發(fā)的額外信息。希望了解關鍵工藝參數(shù)，如層板溫度和腔室壓力是如何建立的。解決以下與擬議凍干過程表征相關的問題：
1
解釋初步干燥期間使用的層板溫度是如何相對于玻璃態(tài)轉變溫度（Tg′）和塌陷溫度（Tc）確定的。包括任何熱分析數(shù)據(jù)以支持這一合理性。
2
提供展示批次每次制備的期間持續(xù)記錄的層板溫度和腔室壓力的干燥圖表。此外，提供壓力上升數(shù)據(jù)以證明確定初步和二次干燥終點的合理性。
3
提供展示批次開發(fā)研究期間使用的每個托盤的瓶數(shù)、每個層板的托盤數(shù)和每個腔室的總層板數(shù)的詳細信息。為提議的商業(yè)批次提供相同信息。
4
為商業(yè)批次提供詳細的取樣計劃，以充分捕捉不同位置的每個層板上瓶子的變異性或均勻性，與藥品關鍵質量屬性相關。
5
注意到雖然在您的凍干循環(huán)中未包括退火步驟，但在冷凍過程中甘露醇結晶對減少瓶子破裂的風險至關重要。就在凍干和存儲過程中如何安置控制措施以減輕與瓶子破裂相關風險發(fā)表評論。
除了與單元操作相關的缺陷之外，我們將在下一部分中介紹凍干注射劑產(chǎn)品應用的其他制造方面的監(jiān)管考慮，包括制造時間、產(chǎn)量、批量和視覺檢查，請持續(xù)關注萊奧德創(chuàng)，我們講繼續(xù)更新更多關于凍干的干貨知識內容。
1
萊奧德創(chuàng)凍干技術分享
關注“萊奧德創(chuàng)凍干工場“，立即獲取更多凍干線上技術分享內容。
基于對于凍干研發(fā)的一些考量，萊奧德創(chuàng)創(chuàng)建了金字塔凍干技術分享平臺：包含了從凍干理論基礎，到配方和工藝開發(fā)，再到放大及生產(chǎn)，以及進階的設備管理和線上線下專題內容分享。
內容結合了來自Biopharma的凍干理論指導體系、來自于萊奧德創(chuàng)產(chǎn)品經(jīng)理及應用工程師的實踐經(jīng)驗總結及國內外專家的專題內容。
獲取方式
Step 1：關注公眾號
掃碼關注
萊奧德創(chuàng)公眾號
Step 2：點擊菜單欄“凍干講堂”
Step 3：點擊你感興趣的內容Banner
Step 4：開始學習
關于萊奧德創(chuàng)凍干工場
上海萊奧德創(chuàng)生物科技有限公司專注于提供先進的凍干設備應用和制劑開發(fā)相關服務，依托于合作伙伴加拿大ATS集團SP品牌和英國Biopharma Group等的緊密合作，致力于促進中國生物醫(yī)藥技術創(chuàng)新升級，助力中國大健康行業(yè)的持續(xù)發(fā)展。萊奧德創(chuàng)在上海及廣州設有實驗室，擁有專業(yè)的技術團隊及國內外專家支持體系。
萊奧德創(chuàng)面向生物制藥、食品科學等各個領域行業(yè)客戶，提供凍干研發(fā)、放大、委托生產(chǎn)及培訓等服務。
前期研發(fā)
● 產(chǎn)品配方特征研究:共晶點溫度(Te)、塌陷溫度(Tc)、玻璃態(tài)轉化溫度(Tg'、Tg)測定等；
● 實驗室工藝開發(fā)：凍干工藝開發(fā):凍干制劑配方開發(fā)，工藝確定，申報材料撰寫；
● 凍干工藝優(yōu)化：利用中試凍干機上獨家PAT工具優(yōu)化及縮短工藝；
● 凍干產(chǎn)品質量指標測試：水分含量，凍干餅韌度分析；
● 咨詢服務：如產(chǎn)品外觀問題、產(chǎn)品質量問題、其他troubleshooting等；
工藝放大/技術轉移
● 凍干工藝轉移/放大: 遠程技術指導+現(xiàn)場服務；
● 小批量凍干生產(chǎn)(NON-GMP)，臨床一期生產(chǎn)（GMP）；
其他業(yè)務
● 企業(yè)小團隊線上線下培訓服務：凍干原理，工藝開發(fā)，設備使用維護等；
● 凍干設備租賃服務。
400-006-9696
www.lyoinnovation.com
萊奧德創(chuàng)凍干工場
中國(上海)自由貿易試驗區(qū)富特南路215號
自貿壹號生命科技產(chǎn)業(yè)園4號樓1單元1層1002室
德祥科技
德祥科技有限公司成立于1992年，總部位于中國香港特別行政區(qū)，分別在越南、廣州、上海、北京設立分公司。主要服務于大中華區(qū)和亞太地區(qū)——在亞太地區(qū)有27個辦事處和銷售網(wǎng)點，5個維修中心和2個樣機實驗室。
30多年來，德祥一直深耕于科學儀器行業(yè)，主營產(chǎn)品有實驗室分析儀器、工業(yè)檢測儀器及過程控制設備，致力于為新老客戶提供更完善的解決方案。公司業(yè)務包含儀器代理，維修售后，實驗室咨詢與規(guī)劃，CRO凍干工藝開發(fā)服務以及自主產(chǎn)品研發(fā)、生產(chǎn)、銷售、售后。與高校、科研院所、政府機構、檢驗機構及知名企業(yè)保持密切合作，服務客戶覆蓋制藥、醫(yī)療、商業(yè)實驗室、工業(yè)、環(huán)保、石化、食品飲料和電子等各個行業(yè)及領域。
2009至2021年間，德祥先后榮獲了“最具影響力經(jīng)銷商”、“年度最佳代理商“、”年度最高銷售獎“等殊榮。我們始終秉承誠信經(jīng)營的理念，致力于成為優(yōu)秀的科學儀器供應商，為此我們從未停止前進的腳步。
我們始終相信，每一天都在使這個世界變得更美好！